近日，生命科學學院心血管研究所王麗君副教授在運動鍛煉促進心髒健康的RNA表觀遺傳分子機制研究中取得進展：揭示出運動鍛煉改變心肌乳酰化修飾下調m6A讀碼蛋白YTHDF2并誘導生理性心肌肥厚，抑制YTHDF2可以以非RNA m6A依賴的方式抑制G3BP1并預防心髒缺血再灌注損傷的作用與機制。相關研究成果以“Exercise training decreases lactylation and prevents myocardial ischemia-reperfusion injury by inhibiting YTHDF2”為題發表在心血管領域知名專業期刊Basic Research in Cardiology（https://link.springer.com/article/10.1007/s00395-024-01044-2）。上海大學王麗君副教授、肖俊傑教授與上海市公利醫院許嘉鴻主任為共同通訊作者，碩士生徐桂娥（2023屆）、博士生喻溥蛟（2022屆）、碩士生胡玉雪（研三）、碩士生萬雯思（研二）為共同第一作者，上海大學為第一完成單位。

心力衰竭是心血管疾病常見的終末期結局，預後差。運動鍛煉可以誘導生理性心肌肥厚的發生，并對心髒損傷具有保護作用。RNA m6A是哺乳動物細胞中高度保守且分布廣泛的修飾，在基因轉錄後調控中發揮重要作用。在心血管系統中，RNA m6A修飾調節相關的關鍵效應蛋白被發現參與心髒穩态維持和疾病的發生。王麗君副教授與肖俊傑教授前期解析了運動鍛煉心髒中RNA m6A的圖譜變化，并鑒定出METTL14是介導運動鍛煉誘導的生理性心肌肥厚的關鍵RNA m6A甲基轉移酶,抑制METTL14在運動鍛煉抗心血管疾病中具有關鍵作用（Nat Commun. 2022, 13, 6762）；揭示了受RNA m6A甲基轉移酶METTL14調控的環狀RNA circ-ZNF609可以和RNA m6A形成反饋調節環路，從而實現對于心髒損傷的保護效應（JACC Basic Transl Sci. 2023, 8 (6), 677-698; Research, 2022, 2022: 9825916）。但是，RNA m6A識别蛋白在運動心髒中的作用尚不清楚。該研究發現，長期運動鍛煉降低心肌乳酸累積水平，進而降低心髒乳酰化修飾水平；YTHDF2響應心髒乳酰化水平改變并介導運動鍛煉誘導生理性心肌肥厚的發生；抑制YTHDF2可以以非RNA m6A依賴的方式抑制G3BP1防治心髒缺血再灌注損傷所緻心力衰竭。

該研究工作得到了國家自然科學基金、上海市科委等項目的大力資助和支持。荷蘭烏得勒支大學、卡羅爾戴維拉醫藥大學、哈佛大學等研究者也參與了該研究。

綜上所述，運動鍛煉可以改變心肌乳酰化修飾下調YTHDF2并誘導生理性心肌肥厚，抑制YTHDF2可以以非RNA m6A依賴的方式抑制G3BP1并防治心髒缺血再灌注損傷。該工作有望為開發運動鍛煉替代性藥物治療心血管疾病提供新靶點。