近日，上海大學生命科學學院助理研究員陳雪與上海交大醫學院劉俊嶺教授團隊及黃傳新教授團隊合作，在Nature Communications雜志發表題為“The phosphatase PTEN links platelets with immune regulatory functions of mouse T follicular helper cells”的研究論文，揭示了血小闆PTEN分子在Tfh細胞分化與自身免疫反應中的調控功能。上海大學為本論文的第一作者單位。

血小闆除了參與血栓止血的病理生理過程外，還可調節多種固有免疫和适應性免疫細胞功能進而調控炎症與免疫反應。臨床中多種自身免疫疾病，如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎等均存在血小闆活化異常，而過度活化血小闆調控自身免疫疾病的分子機制仍有待于進一步探索。

明星分子PTEN（Phosphatase and tensin homolog）是重要的抑癌基因，研究團隊前期工作揭示PTEN可通過抑制PI3K/AKT信号通路進而抑制血小闆的活化和聚集。因此，血小闆特異缺失PTEN（Pten^fl/flPf4-Cre）小鼠可作為體内研究過度活化血小闆功能的理想小鼠模型。

在這項工作中，陳雪及合作團隊發現血小闆特異缺失PTEN小鼠自發發生淋巴增生性與自身免疫性疾病，包括淋巴結與脾髒腫大、T/B淋巴細胞過度增殖、血漿中IgM/IgG及dsDNA抗體的增加，以及腎小球IgG的沉積等（圖1）。進一步研究發現，Pten^fl/flPf4-Cre小鼠淋巴組織中過度的活化T細胞、Tfh細胞與生發中心反應導緻機體免疫穩态失衡。

圖1.Pten^fl/flPf4-Cre小鼠發生年齡相關的自身免疫疾病與淋巴增生。

機制上，PTEN缺失血小闆過多的浸潤到淋巴組織中，并通過與CD4⁺T細胞直接的相互作用，促進CD4⁺T細胞向Tfh細胞轉化（圖2）、GC B細胞過度增殖與生發中心過度反應等；PTEN缺失通過PDK1/mTORC2-AKT-SNAP23信号通路調控血小闆分泌多種促Tfh細胞因子，如IL6，IL21，IL17與IFN-γ等（圖3），最終導緻免疫穩态失衡，促進自身免疫疾病的發生發展。

圖2. PTEN缺失血小闆浸潤到淋巴組織中，形成“Platelet-CD4⁺T”細胞聚集體。

圖3.血小闆PTEN調控Tfh細胞反應的機制示意圖。

該研究工作發現了PTEN在血小闆介導的免疫穩态中的調控作用，并闡明了過度活化狀态的血小闆在自身免疫疾病中的重要調控功能與作用機制。同時，血小闆與Tfh細胞的Link将為自身免疫疾病的治療提供新思路與藥物靶點，具有潛在的臨床研究與應用價值。

上海大學生命學院助理研究員陳雪是本研究論文的第一作者，此論文是該團隊繼Blood論文揭示PI3K/PDK1/AKT信号通路調控血小闆活化與動脈血栓形成之後（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23444402/），關于血小闆PI3K/PTEN/AKT信号通路的另一新的血小闆免疫調控功能的發現。此項研究得到上海交通大學醫學院陳國強院士、上海市免疫學研究所沈蕾研究員、陳磊研究員、李福斌研究員的大力協助與支持。上海交通大學醫學院劉俊嶺研究員、黃傳新研究員，和上海大學陳雪助理研究員為本文的共同通訊作者。

原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-30444-y