病原微生物感染中樞神經系統（Central nervous system，CNS）可引發腦炎及腦部炎症性病變。在病毒感染腦部過程中，CNS定居的小膠質細胞和浸潤的巨噬細胞能分泌多種炎症因子參與病毒的清除，但過量的炎症因子尤其TNF-α會誘導神經元凋亡進而作為危險信号進一步加重巨噬細胞活化，導緻嚴重的CNS炎症反應。哪些關鍵分子能調控神經元和巨噬細胞的相互作用是決定病毒性腦炎發展程度的關鍵因素。

上海大學生命學院魏濱教授（曾任中科院武漢病毒所研究員）團隊與中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（即上海生化與細胞所）王紅豔研究員團隊合作在Cell Reports雜志上發表了題為VEGFR-3 signaling restrains the neuron-macrophage crosstalk during neurotropic viral infection的文章。研究發現病毒感染中樞神經系統時，上調表達的血管内皮生長因子-C（VEGF-C）及受體VEGFR-3能調控巨噬細胞和神經元間的相互作用，減少神經元的凋亡，減輕病毒性腦炎的程度。

研究團隊前期發現細菌感染的巨噬細胞也能升高表達VEGFR-3受體，并分泌VEGF-C。病毒感染激活的VEGFR-3信号負反饋抑制TLR4-NF-κB誘導的過度炎症，從而減少細菌感染誘發的敗血症休克（Immunity,2014. 40(4):501-514）。同時，該團隊近期的研究也發現VEGF-C/VEGFR-3信号可以增強腦膜淋巴管的增生，并且腦膜淋巴管能将病毒從中樞神經系統運輸到外周淋巴結，最終改善嗜神經病毒感染引起的腦部損傷（Nature Neuroscience, 2022. 25(5):577-587）。但是尚不清楚VEGFR-3和VEGF-C如何調控巨噬細胞和神經元的cross-talk。

在本研究中，研究人員構建不同嗜神經病毒（JEV、ZIKV和HSV-1）感染的小鼠模型，發現在病毒感染的腦組織中VEGFR-3和配體VEGF-C的含量顯著上調。利用巨噬細胞和神經元共培養體系或使用病毒感染的神經元的細胞上清處理巨噬細胞等策略，發現病毒感染的腦組織中升高的VEGF-C能結合并激活巨噬細胞中VEGFR-3信号通路，通過調控PI3K-AKT和MAPK的活化以抑制TNF-α分泌，減少神經元凋亡。為阻斷過度的TNF-α加重病毒性腦炎的作用，研究人員使用臨床藥物依那西普（即重組腫瘤壞死因子受體）處理JEV感染的小鼠以阻斷TNF-α與TNF受體的結合。發現通過依那西普阻斷TNF-α可減少腦部炎症程度，降低神經元的凋亡以保護宿主。

綜上圖所述，這項研究揭示病毒感染CNS時，多種細胞包括神經細胞能分泌産生細胞因子VEGF-C，通過結合并激活巨噬細胞表面受體VEGFR-3，抑制TNF-α分泌以破壞神經元與巨噬細胞之間的炎症放大的環路，最終發揮宿主自我調控（self-control）的保護機制，降低嗜神經病毒感染的危害。

上海大學醫學院博士後齊琳琳、博士生李小靜和同濟大學附屬第十人民醫院張芳博士為本文的共同第一作者。上海大學是第一作者單位。該項目得到國家自然科學基金重點項目，科技部國家重點研究計劃重點專項、上海市優秀學術帶頭人計劃的資助。