近日，上海大學心血管研究所青年教師王麗君在運動鍛煉改變心髒RNA m⁶A修飾防治心血管疾病方面取得新進展，揭示了運動鍛煉通過抑制METTL14降低心髒mRNA m⁶A水平維持心髒穩态的新機制。相關成果以“METTL14 is required for exercise-induced cardiac hypertrophy and protects against myocardial ischemia-reperfusion injury”為題發表在Nature Communications(https://www.nature.com/articles/s41467-022-34434-y)雜志，肖俊傑教授為通訊作者，上海大學為第一完成單位。

心力衰竭是心血管疾病常見的終末期結局，預後差。心力衰竭發生時往往伴随着心肌細胞的慢性丢失和心肌細胞功能紊亂，因此，促進心肌細胞存活成為防治心力衰竭的關鍵。運動訓練可以誘導生理性心肌肥厚的發生，從運動心髒中挖掘出的關鍵分子及信号通路具有“一石三鳥”效應，即運動中的關鍵分子能促進心肌細胞肥大和增殖、增強心肌細胞抵抗凋亡的能力，從而對心髒起到保護作用。盡管在心力衰竭和運動誘導生理性心肌肥厚等幹預條件下，轉錄因子和轉錄共激活因子等已經被關注和研究，但是可能影響關鍵蛋白表達和心髒功能的心髒mRNA的轉錄後調控研究甚少。RNA m⁶A是哺乳動物細胞中高度保守且分布廣泛的修飾，在基因轉錄後調控中發揮重要作用。在心血管系統中，RNA m⁶A修飾被發現參與心髒穩态維持和疾病的發生，然而，運動鍛煉是否通過調節RNAm⁶A修飾介導心髒穩态維持及其在生理性心肌肥厚中的作用尚不清楚。該研究發現運動鍛煉降低小鼠心髒中mRNA m⁶A甲基化水平。運動鍛煉後，心髒RNA m⁶A甲基轉移酶METTL14在RNA m⁶A甲基化水平和蛋白質水平均顯著性下調；進一步研究METTL14介導的RNA m⁶A修飾在心肌細胞中的功能和機制研究表明，沉默METTL14會抑制Phlpp2mRNA m⁶A修飾并激活Akt-S473，進而調節心肌細胞的生長和凋亡。在體内，野生型METTL14過表達可以增加心髒mRNA m⁶A的甲基化水平并阻斷運動誘導生理性心肌肥厚的發生，然而MTase失活突變體METTL14則不具有該功能；心髒特異性抑制METTL14可以減輕急性心肌缺血再灌注損傷以及心肌缺血再灌注重構所緻的心功能障礙。該研究明确了METTL14是介導運動鍛煉誘導的生理性心肌肥厚的關鍵RNA m⁶A甲基轉移酶,抑制METTL14在運動鍛煉抗心血管疾病中具有關鍵作用。該研究解析了運動鍛煉時心髒中RNA m⁶A的圖譜變化，為深入理解運動鍛煉保護心血管健康的理論知識和開發運動鍛煉替代性藥物治療心血管疾病奠定了基礎。

荷蘭烏特勒支大學、哈佛大學的研究者也參與了該研究。該研究工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、上海市教委科研創新重大項目、上海市“曙光計劃”等項目的大力資助和支持。